Muzeul a luat fiinţă la 3 noiembrie 1834, la iniţiativa fratelui domnitorului Alexandru Ghica, Marele Ban Mihalache Ghica, care a donat colecţii importante, incluzând monede greceşti, romane şi bizantine, colecţii de minerale, fosile, moluşte, peşti, păsări şi mamifere, precum şi opere de artă. Deşi fusese conceput ca un cabinet de istorie naturală, muzeul a căpătat un caracter de instituţie mixtă, adăpostind antichităţi, tablouri vechi şi curiozităţi naturale.
